دراسة عن امتزاز مركب قاعدي ضعيف في قوارير زجاجية

المؤلف / 1,2 هو رونغ 1 Hol drum Drum Song Xuezhi قبل جولة 1 Jinsong 1 - الجديد 1، 2

【الخلاصة】زجاج البورسليكات عبارة عن مادة تعبئة وحاوية محلول مستخدمة على نطاق واسع في صناعة الأدوية.على الرغم من أنه يتميز بخصائص المقاومة العالية، مثل المقاومة الناعمة والتآكل ومقاومة التآكل، إلا أن الأيونات المعدنية ومجموعات السيلانول الموجودة في زجاج البورسليكات قد لا تزال تتفاعل مع الأدوية.في تحليل الأدوية الكيميائية بواسطة التحليل اللوني السائل عالي الأداء (HPLC)، فإن قارورة الحقن النموذجية هي زجاج البورسليكات.من خلال دراسة تأثير القوارير الزجاجية HPLC لثلاث علامات تجارية على ثبات السوليفيناسين سكسينات وهو مركب قلوي ضعيف، وجد أن امتزاز الأدوية القلوية موجود في القوارير الزجاجية المنتجة من قبل شركات مصنعة مختلفة.كان سبب الامتزاز بشكل رئيسي هو تفاعل الأمينو البروتوني مع مجموعة السيلانول الانفصالية، ووجود السكسينات عززه.إضافة حمض الهيدروكلوريك يمكن أن يمتص الدواء أو إضافة نسبة مناسبة من المذيبات العضوية يمكن أن تمنع الامتزاز.الغرض من هذه الورقة هو تذكير مؤسسات اختبار الأدوية بضرورة الاهتمام بالتفاعل بين الأدوية القلوية والزجاج، وتقليل انحراف البيانات وأعمال التحقيق في الانحراف الناجم عن عدم معرفة خصائص امتزاز الزجاجات في عملية تحليل المخدرات.
الكلمات المفتاحية: سوليفيناسين سكسينات، المجموعة الأمينية، قوارير زجاجية HPLC، ممتز

يتمتع الزجاج كمادة تعبئة بمزايا النعومة وسهولة الإزالة ومقاومة التآكل. التآكل ومقاومة التآكل واستقرار الحجم ومزايا أخرى، لذلك يستخدم على نطاق واسع في التطبيقات الصيدلانية.وينقسم الزجاج الطبي إلى زجاج كالسيوم الصوديوم وزجاج البورسليكات حسب المكونات المختلفة التي يحتوي عليها.من بينها، يحتوي زجاج الصودا والجير على 71%~75%SiO2، 12%~15% Na2O، 10%~15% CaO؛يحتوي زجاج البورسليكات على 70%~80% SiO2، 7%~13%B2O3، 4%~6% Na2O وK2O و2%~4% Al2O3.يتمتع زجاج البورسليكات بمقاومة كيميائية ممتازة بسبب استخدام B2O3 بدلاً من معظم Na2O وCaO
وبسبب طبيعته العلمية، تم اختياره ليكون الحاوية الرئيسية للدواء السائل.ومع ذلك، فإن زجاج البورون والسيليكون، حتى مع مقاومته العالية، قد يستمر في التفاعل مع الأدوية، وهناك أربع آليات تفاعل شائعة كما يلي [1]:
1) التبادل الأيوني: Na+، K+، Ba2+، Ca2+ في الزجاج يخضع للتبادل الأيوني مع H3O+ في المحلول، وهناك تفاعل بين الأيونات المتبادلة والدواء؛
2) ذوبان الزجاج: الفوسفات والأكسالات والسيترات والطرطرات سوف تسرع من ذوبان الزجاج وتسبب مبيدات السيليكات.ويتم تحرير Al3+ في الحل؛
3) التآكل: قد يتعقد EDTA الموجود في محلول الدواء (EDTA) مع أيونات ثنائية التكافؤ أو أيونات ثلاثية التكافؤ في الزجاج
4) الامتزاز: هناك رابطة Si-O مكسورة على السطح الزجاجي، والتي يمكن أن تمتص H+

يمكن أن يشكل تكوين OH- روابط هيدروجينية مع مجموعات معينة في الدواء، مما يؤدي إلى امتصاص الدواء على السطح الزجاجي.
تحتوي معظم المواد الكيميائية على مجموعات أمين أساسية ضعيفة، عند تحليل الأدوية الكيميائية باستخدام التحليل اللوني السائل عالي الأداء (HPLC)، فإن قارورة أخذ العينات التلقائية HPLC شائعة الاستخدام والمصنوعة من زجاج البورسليكات، ووجود SiO- على السطح الزجاجي سوف يتفاعل مع مجموعة الأمين البروتونية ، مما يسمح بانخفاض كثافة الدواء، وستكون نتائج التحليل غير دقيقة، والمختبر OOS (خارج المواصفات).في هذا التقرير، يتم استخدام عقار سوليفيناسين سكسينات الأساسي الضعيف (pKa هو 8.88[2]) (تظهر الصيغة الهيكلية في الشكل 1) كموضوع بحث، وتأثير العديد من قوارير حقن زجاج البورسليكات العنبر في السوق على تحليل الأدوية يتم التحقيق فيها.ومن الناحية التحليلية لإيجاد حل لامتصاص مثل هذه الأدوية على الزجاج.

1. جزء الاختبار
1.1 المواد والمعدات اللازمة للتجارب
1.1.1 المعدات: Agilent عالي الكفاءة مع كاشف للأشعة فوق البنفسجية
اللوني السائل
1.1.2 المواد التجريبية: تم إنتاج Solifenacin succinate API بواسطة شركة Alembic
المستحضرات الصيدلانية المحدودة (الهند).تم شراء معيار Solifenacin (نقاء 99.9٪) من USP.تم شراء فوسفات هيدروجين البوتاسيوم ARgrade وثلاثي إيثيل أمين وحمض الفوسفوريك من شركة China Xilong Technology Co., Ltd. وتم شراء الميثانول والأسيتونيتريل (كلاهما من درجة HPLC) من Sibaiquan Chemical Co., Ltd. وتم شراء زجاجات البولي بروبيلين (PP) من ThermoScientific (الولايات المتحدة) ، وتم شراء زجاجات زجاجية HPLC بحجم 2 مل من شركة Agilent Technologies (China) Co., Ltd.، وشركة Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd.، وشركة Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (يتم استخدام A وB وC أدناه لتمثيل مصادر مختلفة من قوارير زجاجية، على التوالي).

1.2 طريقة تحليل HPLC
1.2.1 قاعدة خالية من السوليفيناسين السكسينات والسوليفيناسين: العمود الكروماتوغرافي isphenomex luna®C18 (2)، 4.6 مم × 100 مم، 3 ميكرومتر.مع محلول الفوسفات (وزن 4.1 جم من فوسفات هيدروجين البوتاسيوم، ووزن 2 مل من ثلاثي إيثيل أمين، وإضافته إلى 1 لتر من الماء عالي النقاء، وحركه حتى يذوب، واستخدم حمض الفوسفوريك (تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 2.5)-أسيتونيتريل-ميثانول (40:30:30) كمرحلة متنقلة،

الشكل 1: الصيغة الهيكلية لسولينات سوليفيناسين

الشكل 2 مقارنة مناطق الذروة لنفس محلول سكسينات السوليفيناسين في قوارير PP وقوارير زجاجية من ثلاث شركات مصنعة A وB وC

كانت درجة حرارة العمود 30 درجة مئوية، وكان معدل التدفق 1.0 مل / دقيقة، وكان حجم الحقن 50 مل، والطول الموجي للكشف هو 220 نانومتر.
1.2.2 عينة حمض السكسينيك: استخدام YMC-PACK ODS-A 4.6 مم × 150 مم، عمود 3 ميكرومتر، 0.03 مول/لتر من الفوسفات المنظم (معدل إلى الرقم الهيدروجيني 3.2 مع حمض الفوسفوريك) - الميثانول (92:8) كمرحلة متنقلة، تدفق معدل 1.0 مل / دقيقة، ودرجة حرارة العمود 55 درجة مئوية، وكان حجم الحقن 90 مل.تم الحصول على اللوني عند 204 نانومتر.
1.3 طريقة تحليل ICP-MS
تم تحليل العناصر الموجودة في المحلول باستخدام نظام Agilent 7800 ICP-MS، وكان وضع التحليل هو الوضع He (4.3 مل / دقيقة)، وكانت قوة التردد اللاسلكي 1550 واط، وكان معدل تدفق غاز البلازما 15 لتر / دقيقة، ومعدل تدفق الغاز الحامل كان 1.07 مل / دقيقة.كانت درجة حرارة غرفة الضباب 2 درجة مئوية، وكانت سرعة رفع / تثبيت المضخة التمعجية 0.3 / 0.1 دورة في الثانية، وكان وقت تثبيت العينة 35 ثانية، وكان وقت رفع العينة 45 ثانية، وكان عمق التجميع 8 مم.

إعداد عينة

محلول سوليفيناسين سكسينات: يتم تحضيره باستخدام الماء عالي النقاوة، ويكون التركيز 0.011 ملغم/مل.
1.4.2 محلول حمض السكسينيك: يتم تحضيره بماء عالي النقاء، ويكون التركيز 1 ملجم/مل.
1.4.3 محلول سوليفيناسين: يذوب سوليفيناسين سكسينات في الماء، ويضاف كربونات الصوديوم، وبعد أن يتغير المحلول من الأبيض الحليبي عديم اللون، تضاف أسيتات إيثيل.تم بعد ذلك فصل طبقة أسيتات الإيثيل وتم تبخير المذيب لإعطاء سوليفيناسين.قم بإذابة كمية مناسبة من سوليفيناسين إيثانول (يمثل الإيثانول م 5٪ في المحلول النهائي)، ثم خففه بالماء لتحضير محلول بتركيز 0.008 مجم/مل سوليفيناسين (مع محلول سكسينات سوليفيناسين الموجود في المحلول نفسه مثل سوليفيناسين تركيز).

النتائج والمناقشة
····································································································· ··

2.1 قدرة الامتزاز لقوارير HPLC من ماركات مختلفة
الاستغناء عن نفس المحلول المائي من سوليفيناسين سكسينات في قوارير PP وتم حقن 3 ماركات من قوارير أخذ العينات التلقائية على فترات في نفس البيئة، وتم تسجيل منطقة الذروة للذروة الرئيسية.من النتائج في الشكل 2، يمكن ملاحظة أن منطقة الذروة لقوارير PP مستقرة، ولا يوجد أي تغيير تقريبًا بعد 44 ساعة. في حين أن مناطق الذروة للعلامات التجارية الثلاث لقوارير الزجاج عند 0 ساعة كانت أصغر من زجاجة PP ، وتستمر مساحة الذروة في الانخفاض أثناء التخزين.

الشكل 3 التغييرات في مناطق ذروة السوليفيناسين وحمض السكسينيك والمحاليل المائية للسوليفيناسين المخزنة في قوارير زجاجية وقوارير PP

لمزيد من دراسة هذه الظاهرة، تم استخدام السوليفيناسين وحمض السكسينات والمحاليل المائية لحمض السوليفيناسين والسكسينات في قوارير زجاجية لزجاجات الشركة المصنعة Band PP لدراسة تغير مساحة الذروة مع مرور الوقت، وفي نفس الوقت الزجاج
تم اقتران ثلاثة حلول في قوارير حثيًا باستخدام مطياف الكتلة Agilent 7800 ICP-MSPlasma لتحليل العناصر.تظهر البيانات في الشكل 3 أن القوارير الزجاجية في الوسط المائي لم تمتز حمض السكسينيك، ولكن تمتز قاعدة سوليفيناسين الحرة وسوكسينات سوليفيناسين.قوارير زجاجية تمتص السكسينات.مدى الليناسين أقوى من القاعدة الحرة للسوليفيناسين، في اللحظة الأولية سكسينات السوليفيناسين والقاعدة الحرة للسوليفيناسين في قوارير زجاجية.وكانت نسب مناطق الذروة للحلول الموجودة في زجاجات PP 0.94 و0.98 على التوالي.
من المعتقد عمومًا أن سطح زجاج السيليكات يمكن أن يمتص بعض الماء، والذي يتحده بعض الماء مع Si4+ في شكل مجموعات OH لتكوين مجموعات السيلانول. وفي تركيبة زجاج الأكسيد، لا يمكن للأيونات متعددة التكافؤ أن تتحرك بصعوبة، ولكن الفلزات القلوية (مثل Na+) وأيونات الفلزات القلوية الأرضية (مثل Ca2+) يمكن أن تتحرك عندما تسمح الظروف بذلك، وخاصة أيونات الفلزات القلوية سهلة التدفق، ويمكن أن تتبادل مع H+ الممتز على السطح الزجاجي وتنتقل إلى السطح الزجاجي لتكوين مجموعات السيلانول [3-4].ولذلك فإن زيادة تركيز H+ يمكن أن تعزز التبادل الأيوني لزيادة مجموعات السيلانول على السطح الزجاجي.يوضح الجدول 1 أن محتوى B وNa وCa في المحلول يختلف من الأعلى إلى الأدنى.هي حمض السكسينيك، سكسينات سوليفيناسين وسوليفيناسين.

العينة B (ميكروجرام/لتر) Na(ميكروجرام/لتر) Ca(ميكروجرام/لتر) آل(ميكروجرام/لتر) سي(ميكروجرام/لتر) الحديد(ميكروجرام/لتر)
مياه 2150 3260 20 لا كشف 1280 4520
محلول حمض السكسينيك 3380 5570 400 429 1450 139720
محلول سوليفيناسين سكسينات 2656 5130 380 لم يتم اكتشافه 2250 2010
محلول سوليفيناسين 1834 2860 200 لا يوجد كشف 2460 لا يوجد كشف

الجدول بالحجم الكامل

بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن نرى من البيانات الواردة في الجدول 2 أنه بعد التخزين في زجاجات زجاجية لمدة 24 ساعة، ارتفع الرقم الهيدروجيني للسائل.هذه الظاهرة قريبة جدا من النظرية المذكورة أعلاه

رقم القارورة. معدل الاسترداد بعد تخزينه في الزجاج لمدة 71 ساعة
(%) معدل الاسترداد بعد تعديل الرقم الهيدروجيني
قارورة 1 97.07 100.35
قارورة 2 98.03 100.87
قارورة 3 87.98 101.12
قارورة 4 96.96 100.82
قارورة 5 98.86 100.57
قارورة 6 92.52 100.88
قارورة 7 96.97 100.76
قارورة 8 98.22 101.37
قارورة 9 97.78 101.31
الجدول 3: حالة امتزاز سكسينات السوليفيناسين بعد إضافة الحمض

نظرًا لأن Si-OH الموجود على السطح الزجاجي يمكن فصله إلى SiO-[5] بين الرقم الهيدروجيني 2 ~ 12، بينما يحدث السوليفيناسين N في بيئة حمضية البروتونات (درجة الحموضة المقاسة للمحلول المائي لسكسينات السوليفيناسين هي 5.34، فإن قيمة الرقم الهيدروجيني للسوليفيناسين الحل هو 5.80)، والفرق بين التفاعلين المحببين للماء يؤدي إلى امتزاز الدواء على السطح الزجاجي (الشكل 3)، وتم امتصاص السوليفيناسين أكثر فأكثر مع مرور الوقت.
بالإضافة إلى ذلك، وجد بيكون وراجون [6] أيضًا أنه في المحلول المحايد، يمكن لأحماض الهيدروكسي مع مجموعة الهيدروكسيل في الموضع بالنسبة لمجموعة الكربوكسيل، أن تستخرج محاليل الملح السليكون المؤكسد.في التركيب الجزيئي لسوليفيناسين سكسينات، توجد مجموعة هيدروكسيل نسبة إلى موضع الكربوكسيل، والتي ستهاجم الزجاج، ويتم استخراج SiO2 ويتآكل الزجاج.لذلك، بعد تكوين الملح مع حمض السكسينيك، يصبح امتصاص السوليفيناسين في الماء أكثر وضوحًا.

2.2 طرق تجنب الامتزاز
وقت التخزين
0س 5.50
24 ساعة 6.29
48 ساعة 6.24
الجدول 2: تغيرات الرقم الهيدروجيني للمحاليل المائية لسكسينات السوليفيناسين في الزجاجات

على الرغم من أن قوارير PP لا تمتص سكسينات السوليفيناسين، ولكن أثناء تخزين المحلول في قارورة PP، يتم إنشاء قمم شوائب أخرى وإطالة وقت التخزين تزيد تدريجياً من منطقة ذروة الشوائب، مما تسبب في حدوث تداخل في اكتشاف الذروة الرئيسية .
ولذلك، فمن الضروري استكشاف طريقة يمكن أن تمنع امتصاص الزجاج.
خذ 1.5 مل من محلول مائي سوليفيناسين سكسينات في قارورة زجاجية.بعد وضعها في المحلول لمدة 71 ساعة، كانت معدلات الاسترداد منخفضة.أضف 0.1 مولار من حمض الهيدروكلوريك، واضبط درجة الحموضة إلى حوالي 2.3، من البيانات الواردة في الجدول 3. ويمكن ملاحظة أن معدلات الاسترداد جميعها عادت إلى المستويات الطبيعية، مما يشير إلى أنه يمكن تثبيط تفاعل وقت تخزين الامتزاز عند درجة حموضة أقل.

هناك طريقة أخرى وهي تقليل الامتزاز عن طريق إضافة المذيبات العضوية.تحضير 10%، 20%، 30%، 50% ميثانول، إيثانول، أيزوبروبانول، أسيتونتريل تم تحضيره بتركيز 0.01 ملغم/مل في سائل سكسينات سوليفيناسين.تم وضع الحلول المذكورة أعلاه في قوارير زجاجية وقوارير PP، على التوالي.في درجة حرارة الغرفة تمت دراسة ثباته.وجد البحث أن القليل جدًا من المذيبات العضوية لا يمكن أن يمنع الامتزاز، في حين أن المذيبات العضوية الكثيرة من المذيبات ستؤدي إلى شكل ذروة غير طبيعي للذروة الرئيسية بسبب تأثير المذيب.يمكن إضافة المذيبات العضوية المعتدلة فقط لمنع حمض السكسينيك بشكل فعال. يتم امتصاص سوليفيناسين على الزجاج، وإضافة 50% ميثانول أو إيثانول أو 30% ~ 50% أسيتونيتريل يمكن التغلب على التفاعل الضعيف بين الدواء وسطح القارورة.

قوارير PP قوارير زجاجية قوارير زجاجية قوارير زجاجية قوارير زجاجية
وقت التخزين 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% أسيتونتريل 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% أسيتونتريل 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% أيزوبروبانول 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% إيثانول 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50% ميثانول 835.8 825 825.6 825.8 823.1
الجدول 4: تأثيرات المذيبات العضوية المختلفة على امتزاز الزجاجات

أن سكسينات سوليفيناسين يتم الاحتفاظ بها بشكل تفضيلي في المحلول.أرقام الجدول 4
لقد ثبت أنه عند تخزين سوليفيناسين سكسينات في قارورة زجاجية، يجب استخدامه
بعد تخفيف محلول المذيب العضوي في المثال أعلاه، يتم وضع السكسينات في القوارير الزجاجية.منطقة الذروة لليناسين خلال 48 ساعة هي نفس منطقة الذروة لقارورة PP عند 0 ساعة.بين 0.98 و1.02، تكون البيانات مستقرة.

3.0 الاستنتاج:
العلامات التجارية المختلفة للقوارير الزجاجية لحمض السكسينيك المركب ذو القاعدة الضعيفة سوف ينتج سوليفيناسين درجات مختلفة من الامتزاز، ويحدث الامتزاز بشكل رئيسي عن طريق تفاعل مجموعات الأمين البروتونية مع مجموعات السيلانول الحرة.لذلك، تذكر هذه المقالة شركات اختبار الأدوية أنه أثناء تخزين السائل أو تحليله، تأكد من الانتباه إلى فقدان الدواء، ويمكن التحقق من الرقم الهيدروجيني المخفف المناسب أو الرقم الهيدروجيني المخفف المناسب مسبقًا.مثال ذلك بالنسبة للمذيبات العضوية لتجنب التفاعل بين الأدوية الأساسية والزجاج، وذلك لتقليل تحيز البيانات أثناء تحليل الأدوية والتحيز الناتج في التحقيق.

[1] نيما إس، لودفيج جي دي.أشكال الجرعات الصيدلانية – الأدوية الوريدية: المجلد 3: اللوائح والتحقق والمستقبلالطبعة الثالثة.صحافة اتفاقية حقوق الطفل؛ 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] الشامي ط م.المتانة الكيميائية لنظارات K2O-CaO-MgO-SiO2، Phys Chem Glass 1973؛14: 1-5.
[4] الشامي ط.خطوة تحديد المعدل في التعامل مع زجاج السيليكات.
فيز كيم جلاس 1973؛14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. تأثير الرقم الهيدروجيني والقوة الأيونية على أجسام امتصاص IgG.
يورو جي فارم بيوفارم 2011، 78(2):239-
[6] بيكون إف آر، راجون إف سي.الترويج للهجوم على الزجاج والسيليكا بواسطة السيتراتاند
الأنيونات الأخرى في محلول محايد.ي صباحا

الشكل 4. التفاعل بين المجموعة الأمينية البروتونية للسوليفيناسين ومجموعات السيلانول المنفصلة على السطح الزجاجي